認知症の遺伝子診断に関する最新の研究成果と今後のクリニカルシークエンスの可能性

認知症の遺伝子診断に関する最新の研究成果と今後のクリニカルシークエンスの可能性について教えて下さい。国立長寿医療研究センターメディカルゲノムセンター・新飯田俊平先生にご回答をお願いします。

 【質問者】

 大田秀隆　秋田大学高齢者医療先端研究センターセンター長／教授

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【回答】

ゲノム情報に基づいて個人に最適の診断・治療を行うゲノム医療の取り組みが進む中，認知症の遺伝子検査への関心も高まっているようです。認知症の遺伝子検査（クリニカルシークエンス）は，主に家族性が疑われる場合や遺伝要因が強いとされる若年発症の症例で適用されます。認知症の大多数は遺伝要因と環境要因が絡み合う多因子疾患ですが，単一遺伝子変異が原因であれば確定診断につながります。家族性のアルツハイマー病（Alzheimer’s disease：AD）や前頭側頭葉型認知症（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）だけでなく，稀ですが遺伝性びまん性白質脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid：HDLS）や成人発症型遺伝性白質ジストロフィー（adult onset autosomal dominant leukodystrophy：ADLD）などの診断に寄与することもあります。しかし，これらの症例は認知症全体のごくわずかです。

疾患ゲノム研究の進展に伴い，糖尿病や心血管病などの多因子疾患でも遺伝学的検査が行われるようになってきました。この場合，メンデル遺伝疾患とは異なり，発症リスクの高さを予測する易罹患性診断となります。認知症の易罹患性（疾患感受性）に関与する遺伝子の一塩基多型なども多数報告されています。多くは発症との相関は小さいものですが，アポリポ蛋白質EをコードするAPOE遺伝子多型（ε4）は，人種を超えた晩発性ADの強力な遺伝的リスク因子として知られています。APOEε4は，レビー小体型認知症でも遺伝的リスクとする報告もあります。私たちの施設でもADと診断された人の半数近くはAPOEε4アレルの保有者です。しかし，残り半分はいまだ遺伝学的な説明のつかないもので，未知の疾患感受性遺伝子の存在が推測されています。

最近，アイスランド人のゲノム研究からTREM2という晩発性ADの発症に強い影響が示唆される遺伝子が同定されました。TREM2は若年性認知症を誘発する那須・ハコラ病の責任遺伝子です。TREM2のバリアントが報告されたときは，APOEε4に匹敵する因子かと注目されましたが，日本人，中国人の大規模追試では疾患との関連性は確認されませんでした。人種差によるものと考えられます。やはり日本人の疾患関連遺伝子情報は，日本人のゲノム解析から得る必要があります。

今，国内では日本医療研究開発機構（Japan Agency for Medical Research and Development：AMED）の支援を受けた日本人の大規模な認知症ゲノム解析が進んでいます。多因子疾患では，発症への影響の小さな遺伝子多型が複数集まって発症に影響を及ぼすという考えから，検出された遺伝的リスクの総体となるポリジェニックスコアを算出するアルゴリズムの開発なども進んでいます。今後，認知症関連遺伝子のリスク評価の精度が向上すれば，易罹患性診断の臨床的有用性も高まると考えられます。

【回答者】

 新飯田俊平　国立長寿医療研究センター メディカルゲノムセンター長／東北大学大学院客員教授

執筆：

大田秀隆 （秋田大学高齢者医療先端研究センターセンター長／教授）

新飯田俊平 （国立長寿医療研究センター メディカルゲノムセンター長／東北大学大学院客員教授）

 出典：Web医事新報